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    PEDV的蛋白構成及致病機理
    發布時間:2020-12-02

      摘    要: 豬流行性腹瀉病毒(PEDV)屬于α冠狀病毒,是一種有囊膜包被的單股正鏈RNA病毒,其引起的豬流行性腹瀉(PED)可導致豬的急性腹瀉、脫水甚至死亡。長久以來,PED對各國的生豬養殖行業造成了巨大的經濟損失,而且目前沒有理想的預防和治療手段。對PEDV致病機制的深入研究發現,其主要通過S蛋白與豬小腸上皮細胞膜上的CD13(APN)受體結合進入細胞而致病,進一步的機理研究表明,其通過抑制Ⅰ型干擾素表達,誘導細胞凋亡等方式使機體出現免疫抑制,從而對機體產生致病性。論文結合PEDV蛋白組成以及其分子致病機理做簡要綜述,以期能對其防控起到參考作用。

      關鍵詞: 豬流行性腹瀉病毒; 蛋白組成; 致病機理;

      Abstract: Porcine epidemic diarrhea virus(PEDV) belongs to α-coronavirus and is a kind of single strand positive chain RNA virus with capsule coating.It can lead to porcine epidemic diarrhea(PED),which causes severe diarrhea,dehydration and even death in pigs.For a long time,it has caused huge economic losses to the pig breeding industry in various countries.However,at present,there is no complete prevention and treatment.With the further study of the pathogenic mechanism of PEDV,it is found that it mainly binds S protein to CD13(APN) receptor on pig intestinal epithelial cell membrane and causes disease,and further studies show that it causes immunosuppression by inhibiting the expression of interferon type and inducing apoptosis,thus causing pathogenicity to the body.Therefore,the composition of PEDV protein and its molecular pathogenic mechanism are briefly reviewed in this paper,and it is hoped that it can play an important role in promoting its control.

      Keyword: Porcine epidemic diarrhea virus; protein composition; pathogenesis;

      豬流行性腹瀉病毒(Porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)屬于套式病毒目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬,是一種有囊膜包被的單股正鏈RNA病毒,其可引起豬的急性胃腸道疾病,稱為豬流行性腹瀉(PED)。PEDV基因組長約28 kb,有5′帽子結構(Cap)和3′端的Poly(A)結構以及至少7個開放性閱讀框(ORF1a、ORF1b和ORF2-6)[1]。其中ORF1a和ORF1b分別編碼復制酶蛋白1a和1ab。ORF 2-6編碼4種結構蛋白,即纖突蛋白(S)、膜蛋白(M)、囊膜蛋白(E)、核衣殼蛋白(N),以及輔基蛋白ORF3。

      本文結合PEDV蛋白構成以及其分子致病機理做簡要綜述,旨在為PEDV防控研究提供參考。

      1、 PEDV非結構蛋白

      ORF1ab是由ORF1編碼的復制酶多聚蛋白,大小約為753 ku,經病毒蛋白酶自解可形成16個非結構蛋白(Nsp1-16),參與病毒RNA轉錄和復制。ORF1ab只在病毒入侵和復制的過程中表達,在病毒早期發揮重要作用[2]。ORF1基因長為20 345 nt,占5′端非編碼區約2/3的長度,并包含2個大的開放閱讀框(ORF1a和ORF1b),二者之間重疊片段長約46 nt,該重疊部分有假結結構和滑動序列(UUUAAAC)[3],能夠幫助核糖體完成移碼閱讀,以此來保證基因翻譯的準確性。

      ORF3蛋白是由位于S基因和E基因之間的ORF3基因編碼的一種具有多態性的非結構蛋白,同時也是PEDV中唯一的輔助蛋白,大小約為25.3 ku。有報道稱,該蛋白與病毒毒力有關,能用于分辨強、弱毒株[4,5]。ORF3基因突變能夠提高病毒對細胞培養的適應性,并降低病毒毒力[4]。所以,分析不同毒株的ORF3基因之間的差異,很可能會成為人們深入研究PEDV分子流行病學的理論依據。
     

    PEDV的蛋白構成及致病機理
     

      2 、PEDV結構蛋白

      S蛋白是纖突蛋白,屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白,由1 383個氨基酸組成,分子質量為180 ku~220 ku。S蛋白含有PEDV主要的抗原中和表位,雖然缺少蛋白水解位點,但被人為劃分為2個結構域,S1(抗原區,1-735 aa)和S2(膜融合區,736-1 383 aa),并且含有4個中和表位區域(499-638、748-755、764-771、1 368-1 374 aa)[6],而S1區就包含了其中3個中和表位,還集中了多個受體結合域,與病毒抗原性和吸附入侵密切相關,因此可作為PEDV基因工程疫苗研發的靶蛋白。S2蛋白調節病毒囊膜與宿主細胞膜的融合和侵入。PEDV感染豬群時,病毒通過S蛋白與豬小腸絨毛上皮細胞表面受體特異性結合,經過膜融合過程,將其具有感染性的基因組RNA釋放到細胞內,以此完成侵入[7]。

      M蛋白是病毒囊膜中最豐富的膜糖蛋白,包含226個氨基酸,分子質量為27 ku~32 ku,其大部分位于囊膜內,僅氨基端被糖基化的小部分區域裸露于囊膜外。M蛋白在病毒顆粒的組裝和出芽過程中起到重要作用,也能介導機體干擾素的產生[8],因此可以作為PED基因工程疫苗的候選抗原。此外,M蛋白能與E蛋白組裝形成顆粒,因與完整粒子相似而具備干擾活性。

      N蛋白是PEDV核衣殼的主要組分,包含441個氨基酸,分子質量約55 ku~58 ku,包含6個~7個潛在磷酸化位點,是一種堿性磷蛋白。N蛋白與病毒粒子RNA直接相連,這是螺旋狀核衣殼的結構基礎[9]。N蛋白在病毒合成基因組過程中發揮重要作用,它能與膜結合,促進新病毒粒子的組裝和復制;N蛋白抗原表位對誘導細胞免疫非常關鍵,感染PEDV的早期,豬體內便可以產生抗N蛋白的高水平抗體,而且N基因序列相對保守,故利用N蛋白來建立PED分子生物學診斷技術具有很好的應用前景。

      E蛋白由76個氨基酸組成,分子質量約為8.8 ku,是PEDV中最小的結構蛋白,也稱為sM蛋白。E蛋白分布于病毒的囊膜之上,參與病毒粒子的組裝和復制,影響病毒粒子的形態,并在病毒出芽過程中發揮重要作用[2]。

      3 、PEDV致病機理

      PEDV經口、鼻感染豬后,通過S蛋白與細胞膜上的受體CD13(APN)結合侵入豬的小腸上皮細胞,引起細胞損傷,腸絨毛萎縮、脫落,同時通過抑制Ⅰ型干擾素表達等方式使機體出現免疫抑制,進而對機體產生致病性。

      3.1、 PEDV通過受體APN侵入細胞

      病毒進入機體后,主要通過靜電吸附或者受體侵入細胞,其中病毒與細胞膜上的受體吸附是特異性結合。與其他有囊膜的病毒類似,PEDV也是通過其纖突蛋白(S)介導病毒對細胞的吸附和侵入,同時冠狀病毒侵入細胞需要其S蛋白被蛋白酶水解激活。目前研究發現,PEDV S蛋白可以被溶酶體半胱氨酸蛋白酶(如L組織酶、B組織酶)水解活化,而當溶酶體半胱氨酸蛋白酶被抑制,胞外的胰酶同樣可以促進PEDV侵入細胞[7,8],所以冠狀病毒的體外細胞培養均需要胰酶的存在。但是也有研究發現,培養適應的弱毒株增殖可以不需要胰酶。有研究表明,若人為改造PEDV S蛋白使其N端形成人工furin蛋白酶切位點,則病毒可顯示出獨立于胰酶的細胞侵入和融合[10]。由此說明,S蛋白不僅對于PEDV侵入細胞至關重要,也跟病毒體外致弱密切相關。

      根據與PEDV同屬于groupⅠ冠狀病毒的豬傳染性胃腸炎病毒(Transmissible gastroenteritis virus,TGEV)、人冠狀病毒229E(Human coronavirus 229E,HCoV-229E)和貓冠狀病毒(Feline coronavirus,FeCoV)均以APN為受體這一研究結果。Li B X等[11]在MDCK細胞內過表達豬的APN發現,pAPN可以支持PEDV在非易感細胞復制和連續傳代,進一步利用針對pAPN的抗體可以阻止PEDV的感染,由此說明pAPN為PEDV感染的功能性受體。研究表明,在豬睪丸細胞(swine testicle cells,ST細胞)過表達pAPN蛋白同樣有助于PEDV復制[12]。而在豬小腸上皮細胞(porcine intestinal epithelial cells,PIEC)瞬時表達或者siRNA沉默pAPN可以增加或者降低PEDV的感染[13]。此外,Jung-Eun Park J E等[14]用PEDV感染表達pAPN的轉基因小鼠發現,PEDV存在于小鼠的腸道中。綜上所述,體外、體內試驗充分證明,pAPN為PEDV侵入細胞的功能性受體。在此基礎上,進一步研究還發現,PEDV可以與APN的跨膜區(581-967 aa)相互作用,而616-963 aa則對PEDV的侵入和增殖起著非常重要的作用[15]。此外,PEDV除了識別APN,也有研究表明PEDV可以識別唾液酸,而來源于蝙蝠表達唾液酸的細胞可以被PEDV感染,這些現象說明PEDV的起源可能跟蝙蝠有關[16]。

      3.2 、PEDV抑制Ⅰ型干擾素的表達

      1957年,英國病毒生物學家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann,在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現象時了解到,病毒感染的細胞能產生一種因子,后者作用于其他細胞,干擾病毒的復制,故將其命名為干擾素。作為機體內干擾病毒感染的反應分子首次被報道,目前,研究發現Ⅰ型干擾素(interferon Ⅰ,IFN-Ⅰ),主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-ω 4種成員,其中IFN-α存在多個家族成員,其他IFN-Ⅰ如IFN-β成員少,只有一種[17]。研究表明,機體分泌產生的IFN-α、IFN-β可以與細胞膜上包含有兩個亞基(IFNAR1和IFNAR2)的Ⅰ型干擾素受體(interferon alpha receptor,IFNAR)結合,導致胞內的絡氨酸激酶(Tyk2和Jak1)發生磷酸化,磷酸化的絡氨酸激酶繼續招募STAT1和STAT2并發生磷酸化,形成異源二聚體,該異源二聚體與IRF9入核后形成異源三聚體復合物(interferon-stimulated gene factor 3,ISGF3),ISGF3最后結合到干擾素相關誘導基因(ISGs)的啟動子上激活相關基因轉錄、表達,發揮抗病毒功能[18]。

      PEDV為了對抗IFN-Ⅰ的抗病毒作用,在機體內形成持續性感染,通過多種病毒蛋白抑制IFN-Ⅰ的產生。其中,PEDV N蛋白通過與TBK1相互作用,阻斷了TBK1對IRF3的活化,進而影響仙臺病毒(Sendai virus,SEV)引起的IRF3的磷酸化和核轉移,抑制IFN-β的產生[19]。而PEDV 3C樣蛋白酶nsp5則可以通過其第231位谷氨酰胺裂解NEMO蛋白,影響NF-κB的活化,從而抑制IFN-Ⅰ產生[20]。同時也有研究發現,PEDV復制酶編碼的具有去泛素化作用的木瓜樣蛋白酶2(PLP2)通過與RIG-Ⅰ和STING相互作用并對兩者去泛素化,從而強烈抑制RIG-Ⅰ和STING引起的IFN-β表達上調[21]。另一個非結構蛋白nsp1則通過蛋白酶體途徑降解CREB結合蛋白(CBP),阻斷IRF3增強體的裝配,進而抑制IFN-β表達,但不影響IRF3的磷酸化和核轉移[22]。此外,通過在細胞內過表達PEDV的所有蛋白發現,除了N、nsp5、nsp1蛋白外,nsp3、nsp7、nsp14、nsp15、nsp16、ORF3、E、M等蛋白也可以明顯抑制IFN-β表達,但具體機制仍然不清楚[23]。Cao L等[24]研究還發現,RIG-Ⅰ和IFN-β啟動子刺激物1(IPS-1)介導的IFN-β產生也可以被PEDV完全抑制。PEDV除了可以通過多種途徑影響IFN-β產生,同時也可以直接影響干擾素下游信號通路。Guo L等[25]研究發現,PEDV感染細胞后可以通過蛋白酶體途徑降解STAT1,進而影響IFN-α介導的抗病毒作用,促進病毒復制。此外,PEDV除了對IFN-Ⅰ表達有影響,還對維持腸道黏膜表面抗病毒狀態至關重要的Ⅲ型干擾素(IFN-λ)有抑制作用。近年有研究成果表明,PEDV可以通過nsp1降解過氧化物酶體和阻止IRF1核轉移抑制IFN-λ的上調表達[26],形成免疫抑制。

      3.3、 PEDV誘導細胞凋亡

      PEDV感染豬小腸上皮細胞,可以引起明顯的細胞損傷。Kim Y等[27]利用TUNEL技術檢測感染PEDV豬的十二指腸、空腸、回腸組織,結果出現明顯的凋亡信號,說明PEDV感染后可以引起細胞凋亡。同時,PEDV體外感染Vero細胞也能誘導明顯的細胞凋亡。但事先在Vero細胞內加入caspase抑制劑卻對PEDV引起的細胞凋亡沒有影響,進一步利用免疫熒光技術和Western blot分析線粒體誘導因子(AIF)顯示,PEDV感染細胞可以明顯促進AIF轉移,利用AIF抑制劑可以明顯抑制PEDV引起的細胞凋亡。由此說明,PEDV通過AIF誘導細胞凋亡,與caspase無關。

      3.4 、PEDV復制相關因素

      病毒侵入細胞后利用宿主細胞成分進行生物合成,最后組裝成完整的病毒粒子釋放出去來完成整個復制過程。目前研究表明,PEDV在細胞內復制受多種因素影響。Kim Y等[28]研究發現,PEDV感染細胞可以激活ERK1/2信號通路,引起Elk-1蛋白磷酸化;而利用ERK抑制劑或者沉默細胞內的ERK1/2蛋白可以明顯抑制PEDV子代病毒粒子的產生,進一步研究發現,抑制ERK信號通路可以減少病毒基因組RNA轉錄和病毒蛋白的表達,由此說明,胞內ERK信號通路的活化可以促進PEDV病毒復制。而利用p38或者JNK抑制劑處理細胞也可以明顯影響PEDV復制,主要表現在影響病毒RNA合成、病毒蛋白表達和子代病毒的釋放,由此同樣說明,p38和JNK1/2信號通路在PEDV的感染過程中扮演著重要的角色。此外,PEDV在感染過程中也利用自身編碼的病毒蛋白干擾宿主細胞的功能,進而促進自身復制。其中,PEDV ORF3編碼的離子通道蛋白可以顯著延長細胞的S期,形成大量囊泡促進PEDV弱毒株的增殖及N蛋白表達量上調,但對PEDV強毒株卻沒有影響。PEDV還可以通過N蛋白與宿主細胞內的核仁磷酸蛋白(NPM1)相互作用保護NPM1不被caspase-3降解,從而有利于細胞存活,進而促進病毒增殖[29]。研究表明,PEDV感染Vero細胞的早期(5 min~15 min)和后期(8 h~10 h)均可以激活Akt信號通路,利用相關抑制劑抑制PI3K/Akt信號通路中的重要接頭分子PI3K、GSK-3α/β有利于PEDV復制,由此說明宿主細胞在PEDV感染過程中通過活化PI3K/Akt/GSK-3α/β信號通路抑制病毒復制[23]。3C樣蛋白酶是催化小RNA病毒前體蛋白中非結構蛋白裂解的關鍵蛋白酶,具有高度的酶切特異性,在病毒生命周期中起著舉足輕重的作用,抑制其催化功能可有效抑制病毒前體蛋白的切割,阻斷病毒復制[30]。PEDV編碼的3C樣蛋白酶(3C-like protease,3Cpro)可以在N蛋白的C端裂解蛋白促進病毒對細胞的適應性,進一步通過反向遺傳操作顯示,不能裂解N蛋白的PEDV毒株比野生毒株在細胞上生長遲緩[20]。

      3.5 、其他途徑

      PEDV通過受體APN感染細胞后,除了可以誘導細胞凋亡、抑制Ⅰ型干擾素表達,同時也影響細胞的其他生物學功能[31]。比如,PEDV E、N蛋白均可以誘導內質網應激和激活NF-κB,進而使IL-8、Bcl-2表達上調[26]。而M蛋白雖然不能誘導內質網應激和激活NF-κB,但可以通過Cyclin A途徑誘導細胞S期阻滯,進而影響細胞的生長。此外,N蛋白可以促進胞內高遷移率族蛋白1(HMGB1)乙酰化和釋放,進而引起促炎癥細胞因子表達上調,同時N蛋白還通過與C/EBP-β相互作用誘導HMGB1轉錄[32]。另外,PEDV感染豬小腸上皮細胞后,可以通過TLR2、TLR3、TLR9活化NF-κB,影響細胞的生物學功能[33]。

      4、 總結

      綜上所述,PEDV各個蛋白在病毒感染以及增殖過程中均起到一定作用,但對其全基因組結構還需要深入研究。本文從病毒通過受體APN侵入細胞,抑制Ⅰ型干擾素抗病毒的表達,以及誘導細胞凋亡等其他方面闡述了其致病機理,介紹了目前研究的進展,希望能為PEDV進一步的研究提供參考。

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